0次浏览 发布时间：2025-03-31 11:16:00
文 | 医曜
在许多人的认知中，胃肠不适只是一件小事，吃点药、休息休息便会好转。但对于重度克罗恩病患者而言，这却是一场持续不断、难以摆脱的噩梦：他们常常被剧烈的腹痛折磨，肠道功能严重受损，甚至连正常吃饭都成了奢望，每一次进食都可能引发难以忍受的疼痛和腹泻，身体逐渐消瘦，生活质量急剧下降。
这种被称为“绿色癌症”的炎症性肠病（IBD），正以每年3%-5%的增速在全球蔓延，中国患者数量从2017年的44.9万激增至2030年预计的120万。这一数字背后，不仅是无数患者身心层面遭受的巨大煎熬，更是一个充满机遇与挑战的百亿美元级药物战场。
炎症性肠病（IBD）并非单一的疾病，而是一类慢性非特异性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），常见症状为严重腹痛、腹泻、营养不良等。
尽管临床表现十分明确，但BD确切的病因至今尚未明确，目前普遍认为它是由多种因素引起的，受到环境、遗传、感染和免疫因素之间的相互影响，其中免疫因素被认为是导致IBD的重要因素之一。
普通人的健康状态下，肠道需 “双重调节”：一方面，要对食物抗原以及共生菌群保持耐受，维持肠道微生态稳定；另一方面，需有效抵御病原体入侵，保障肠道健康。然而，IBD患者体内这一精妙平衡被打破。肠道黏膜免疫系统对肠道菌群产生异常的免疫激活，导致促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6等）大量释放，这些细胞因子进一步招募和激活更多的免疫细胞，引发级联反应，致使炎症瀑布效应不断加剧。
在免疫细胞层面，多种细胞参与了IBD的发病过程。例如，Th1细胞和Th17细胞过度活化，持续分泌大量炎症介质，极大地推动了炎症反应的进展。而调节性T细胞数量的减少或功能的缺陷，使其无法有效抑制过度的免疫反应，进而造成免疫失衡。此外，巨噬细胞、树突状细胞等固有免疫细胞对肠道菌群的识别和处理出现异常，启动并维持了肠道内的慢性炎症状态。
图：IBD的免疫学发病机制，来源：中金公司
在遗传因素方面，研究表明IBD具有一定的家族聚集性，某些特定基因变异与IBD发病风险增加密切相关。这些基因广泛参与免疫调节、肠道屏障功能维持等关键生理过程。与此同时，环境因素也起到推波助澜的作用，比如饮食结构的改变，过度摄入高脂肪、高糖食物，以及长期处于精神压力大的状态，都可能诱发或加重IBD。
相关流行病学数据表明，当前全球范围内约有600-800万IBD患者。其中，欧洲的IBD患者数量已超300万，美国的患者数量超过200万。在过去，IBD被视为欧美地区的高发疾病，甚至被认为是西方国家特有的病症。但近十年来，亚洲地区IBD的发病率急剧上升。以国内为例，溃疡性结肠炎的患病率达到了11.6/10 万，克罗恩病的患病率为2.29/10万，并且患者年轻化趋势显著，发病年龄集中在15-30岁。到2025年，中国的IBD患者数量预计将突破150万人。
庞大的患者基数构成了强劲的药物需求，当前IBD全球市场约为180亿美元，但患者仍存在着巨大的临床未满足需求，对有效的治疗药物有着迫切的需求。随着发病率的快速增长，到2030年IBD市场规模将达到490亿美元，一款安全有效IBD新药的面世，就意味着一款重磅炸弹的诞生。
自20世纪20年代克罗恩医生发现克罗恩病以来，人类便持续与IBD进行着艰苦对抗。
早期的时候，因为缺乏有效的药物，肠切除手术成为缓解IBD症状的主要手段。然而，术后复发率居高不下，患者生活质量受到严重影响。直到1938年磺胺类药物问世，IBD 治疗范式才首次转向药物。
第一代IBD药物，主要包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂等传统药物。
氨基水杨酸制剂如柳氮磺吡啶，通过在肠道内分解产生5-氨基水杨酸，抑制炎症介质的产生，减轻肠道炎症；糖皮质激素具有强大的抗炎作用，能迅速减轻肠道黏膜的炎症反应，对于急性发作期的患者，激素可以快速控制病情，有效缓解患者的腹痛、腹泻和便血等症状，为后续治疗争取时间；传统免疫抑制剂如硫嘌呤、甲氨蝶呤等，通过抑制免疫系统中淋巴细胞的增殖和活性，调节机体免疫反应，从而减轻肠道炎症。
尽管第一代IBD药物满足了当时最迫切的临床需求，但仍存在明显的局限性。如氨基水杨酸制剂对于病情较重的患者疗效欠佳；长期使用糖皮质激素会引发骨质疏松、血糖升高、血压上升、感染风险增加等一系列不良反应；传统免疫抑制剂则可能导致骨髓抑制、肝肾功能损害、胃肠道不适、感染风险加剧等问题。
伴随医学研究的不断深入，第二代药物应运而生。1998年美国FDA批准英夫利西单抗用于CD的治疗，标志着IBD的治疗进入生物制剂时代。随后阿达木单抗、戈利木单抗等陆续上市，这些抗TNF-α制剂能特异性地与TNF-α结合，阻断其炎症作用，让治疗效果上了一个台阶。
2014年，α4β7整合素抑制剂维得利珠单抗（Entyvio）上市，通过阻断淋巴细胞归巢至肠道，降低全身免疫抑制风险，成为UC和CD治疗新的里程碑。相较于其他生物制剂，Entyvio具有肠道高选择性，对促进肠道黏膜修复效果较好，无明显全身性免疫抑制作用，治疗过程中感染及肿瘤风险较低，且终身治疗成本较低。2022年，Entyvio销售额首次突破50亿美元，2024年延续增长势头达到58.41亿美元，同比增长9.60%。
图：维得利珠单抗营收一览，来源：锦缎研究院
此外，针对不同靶点的小分子药物也开始在IBD治疗领域崭露头角。JAK抑制剂（如托法替布、乌帕替尼），可选择性抑制JAK激酶，阻断JAK-STAT通路，更精准地调节免疫和炎症反应，对特定细胞因子介导的炎症有良好的抑制作用。小分子药物因口服便捷，极大提高了用药的依从性，2024年Rinvoq（乌帕替尼）销售额达到59.71亿美元（多适应症），同比增长50.4%，小分子药物潜力锋芒毕露。
新一代IBD治疗药物，尤其是Entyvio的成功，不仅为众多IBD患者带来了新的希望，也让医药行业看到了IBD治疗领域的巨大潜力。尽管IBD在自身免疫疾病领域属于小适应症，患者群体相对某些常见疾病不算庞大，但Entyvio的成功证明了，即使是小众适应症，只要能精准满足患者需求，研发出真正有效的药物，依然能够在市场上取得巨大成功，这也吸引了众多药企纷纷将目光投向IBD赛道，探寻更多的市场机会。
尽管IBD治疗领域已经有了诸多药物布局，从早期的激素、免疫抑制剂，到如今的明星药物Entyvio，但IBD治疗仍存在巨大未满足需求。在生物制剂治疗方面，约30%的IBD患者出现原发无应答，并且IBD复发率极高，80%的患者会慢性复发，20%～30%的患者在多次复发后不得不进行手术治疗，切除部分肠道，严重影响患者的生活质量。
面对庞大的市场需求，MNC纷纷加大在IBD领域的投入，积极寻找更有效的治疗方案。目前，有两个核心方向备受关注。第一个核心方向是TL1A靶点，另一个是成功靶点α4β7的小分子化。
具体来看，TL1A与TNF-α同属TNF超家族，在炎症反应中发挥着举足轻重的作用。它不仅能够激活免疫系统，促使炎症因子大量释放，还能刺激TH1和TH17途径，而这些途径与肠道炎症及纤维化的部位和严重程度密切相关。此外，TL1A可激活成纤维细胞，这类细胞正是纤维化的主要来源。
TL1A因其在炎症与纤维化中的双重作用成为各大MNC眼中IBD领域的“必争之地”。
2023年10月，罗氏斥资72.5亿美元收购辉瑞与Roivant的子公司Telavant，从而获取TL1A抗体RVT-3101的全球权益，目前该药已进入III期临床阶段；默沙东则以108亿美元收购Prometheus Biosciences，获得其TL1A抗体PRA023，其研发进度与RVT-3101相近；赛诺菲与Teva达成合作协议，共同开发TL1A单抗TEV-48574；在TNF-α靶点收获颇丰的艾伯维也拿下明济生物一款处于临床前阶段的TL1A抗体 FG-M701。
几乎所有的巨头都在重磅布局，这样的预期促使TL1A 靶点有望成为继TNF-α、IL-23之后，IBD领域的又一个“爆款靶点”。
另一个备受关注的方向是α4β7小分子。Entyvio的成功，充分验证了α4β7 靶点在IBD治疗中的价值。然而，作为大分子单克隆抗体，Entyvio存在需注射给药、生产成本高等局限性。小分子药物具有口服便捷、生产成本相对较低等优势，若能成功研发出有效的α4β7小分子药物，将显著改善患者的用药体验，提升治疗的可及性。
目前，多家药企正在研发口服小分子α4β7抑制剂，期望复制甚至超越Entyvio的成功。2024年7月，礼来与Morphic Therapeutics达成收购协议，交易总金额高达32亿美元，而Morphic的核心管线就是处于II期临床阶段的小分子整合素α4β7抑制剂MORF-057。就在礼来收购 Morphic 的一个月前，由Telavant公司核心团队创立的Ensho Therapeutics宣布从卫材引进小分子α4β7抑制剂NSHO-101/EA1080，该产品或将与礼来的 MORF-057开启研发竞速赛。
除此以外，S1P受体调节剂、IL-23抑制剂、JAK/TYK2抑制剂等靶点也是IBD治疗领域值得关注的潜力靶点。同时，当前IBD治疗靶点已不再局限于单一的抗炎路径，而是朝着多机制联合的方向发展，融合炎症抑制、黏膜修复以及菌群调节等多种机制。展望未来，长效制剂的研发与联合疗法的探索，极有可能成为IBD治疗取得重点突破的关键方向 。
Entyvio的50亿美元销售神话或许只是一个引子，它引领了MNC在IBD领域的投资热潮。IBD领域持续演绎着“未被满足的临床需求，即是商业爆发点”的定律。对药企而言，谁能率先取得突破，谁就能在千亿自免市场中占据制高点；对患者而言，更多创新疗法的涌现，终将让“自由进食”不再是遥不可及的奢望。